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TAM AÑ O D EL BR O TE 80 80 95 60 90 40 85 EN EL REINO UNIDO: 20 EL EXTRAORDINARIO PODER DEL 80 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 "POR SI ACASO..." EL ESTUDIO ORIGINAL El artículo de Wakefield presenta Brotes epidémicos recientes de sarampión en Inglaterra y Gales (1995-2002). La línea de puntos señala la tasa de vacunación (%) con triple vírica en niños de dos doce niños de 3 a 10 años que fueel incremento significativo en el número y tamaño de los brotes en ron analizados en la unidad de gas- años. Observese el periodo 1999-2002, tras la publicación de Wakefield. troenterología pediátrica del Royal Fuente: Science Magazine, www.sciencemag.org (Jansen y cols., 2003) Free tras ingresar con cuadros de diarrea y dolor abdominal, que ros síntomas (Wakefield y cols. EL COMENTARIO DE THE además presentaban otros proble1998). El artículo analiza además LANCET mas como pérdida de conocimienlos problemas gastrointestinales de Obviamente, a nadie se le escapa tos adquiridos (por ej., el lenguaje) los niños, encontrando síntomas que el artículo de Wakefield era tras un periodo de normalidad apade inflamación ("hiperplasia nodurente (Wakefield y cols., 1998). En lar linfoide") en el íleo terminal de una auténtica bomba de relojería. ocho de los niños los problemas de nueve pacientes. Aunque los auto- En todo el mundo, cinco de cada comportamiento aparecieron como res reconocen que ambas patologías 10.000 personas presentan un cuamáximo dos semanas después de --la intestinal y la del comporta- dro de autismo "clásico". Sin embargo, los denominados "trasadministrárseles la vacuna triple miento-- podrían no estar relaciotornos o síndromes del espectro vírica, según testimonio de los nadas entre sí, prefieren hipotetiautístico" son trastornos neuropsipadres o el médizar la existencia quiátricos que, presentando una co de familia. de una cone- amplia variedad de expresiones Cinco de ellos xión real entre clínicas, son el resultado de dismostraron reacambas, apoyada funciones multifactoriales del ciones adversas por estudios pre- desarrollo del sistema nervioso a la vacuna, vios de desórde- central. Si tomamos en consideracomo fiebre, nes intestinales ción todo el espectro del síndrome, delirios, convulen niños autis- éste afecta aproximadamente a una siones, etc. El tas. Respecto a de cada 700 ó 1.000 personas. La diagnóstico neula conexión con causa, o causas, del autismo está Andrew Wakefield rológico fue de la vacuna tri- aún por dilucidar. Además, alguFuente: BBC News autismo en seis http://news.bbc.co.uk/1/hi/health/3513365.stm ple, afirman lo nos estudios recientes establecen siguiente: "no que se ha producido un gran increcasos, mientras que los otros dos mostraron sínto- hemos probado la asociación entre mento de la tasa de casos identifimas de encefalitis post-vacunal o la vacuna triple y el síndrome des- cados, pero no está claro si esto psicosis. El resto (cuatro) presen- crito. Estamos realizando estudios representa un incremento real de la taron también cuadros de autismo virológicos que pueden resolver incidencia o es un efecto de la o similares, pero en su caso no este problema. [...] Se necesitan modificación de los criterios diagestaba tan clara para padres o nuevas investigaciones para exa- nósticos (Barthélemy y cols., médicos de cabecera la causa de minar este síndrome y su relación 2000). con la vacuna triple". El artículo este "nuevo síndrome". finaliza con un añadido posterior El potencial explosivo de la publiNo así para Wakefield, que sagaz- donde se afirma haber estudiado cación tampoco pasó desapercibimente descubre su vacunación con otros cuarenta pacientes, treinta y do a Richard Horton, editor de The la triple vírica uno o dos meses nueve de ellos con el nuevo sín- Lancet, que se curó en salud mediante la publicación, simultáantes del desarrollo de los prime- drome. 69 n estos momentos hay brotes epidémicos de sarampión en el Reino Unido, algo cuando menos inusual en los países desarrollados. Un solo estudio, científicamente discutible, ha bastado para que las tasas de vacunación poblacional se derrumben, creando una ola de irracionalidad imparable que ya se ha extendido a otros países. Antes de la introducción de los Es decir, se estaba a punto de programas de vacunación masiva alcanzar el sueño de todo profesioen el Reino Unido, el sarampión nal de la salud... bueno, digamos provocaba unas cien muertes mejor de "casi todos". Porque anuales en dicho país (Jansen, siempre habrá alguno como el Dr. 2003). La introducción de la vacu- Andrew Wakefield, un cirujano na "triple vírireconvertido a ca" (que pro- Antes de la introducción de p r o f e s o r e tege contra los investigador en los programas de vacunavirus causanla Royal Free ción masiva en el Reino tes del saram- Unido, el sarampión provo- Hospital Schopión, las papeol of Medicine caba unas cien muertes El sarampión mata a unos 745.000 ras y la rubéode Londres. A anuales en dicho país niños anualmente en todo el la) en 1988 mediados de mundo. Sus credenciales son terri- elevó rápidamente la tasa de vacu- los noventa, Wakefield publicó bles: es la principal causa de muer- nación poblacional, que llegó al artículos que sugerían la existencia te infantil entre las enfermedades 91% en diez años. Según los de una relación entre la enfermeprevenibles mediante vacunación, expertos en salud pública, el nivel dad de Crohn --una enfermedad y es la quinta en la lista de enfer- crítico necesario para asegurar la inflamatoria del intestino-- y la medades que causan mayor morta- erradicación de una enfermedad a infección y/o vacunación por el lidad a menores de cinco años nivel poblacional se alcanza con virus del sarampión (Ekbom y (Sibbald, 2003). una tasa de vacunación del 95%. cols., 1994; Thompson y cols., 1995). Estos estudios, que los 100 expertos consideran como una DI FTER I A 95 mera hipótesis entre las múltiples HI B causas que se barajan para dicha 90 enfermedad (Metcalf, 1998), no TR I PLE 85 tuvieron mayor impacto mediátiTO S FER I N A 80 co. Sin embargo, el 28 de febrero de 1998 Wakefield y doce colegas 75 0 2 1 5 4 6 3 7 8 9 0 1 2 3 4 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 0 0 0 0 0 publican un estudio en The Lancet, 19 19 19 19 19 19 19 19 19 19 20 20 20 20 20 una de las revistas médicas de Tasas de vacunación infantil en Gales para la difteria, tos ferina, Haemophilus influenzae tipo B (HIB) y la triple vírica, 1990-2004. Se observa una disminución alar- mayor impacto, en el que se sugiere que la administración de la mante en la tasa de vacunación triple a partir de 1998, mientras que las otras vacunas se acercan a la tasa óptima del 95%. vacuna triple vírica podría estar Fuente: Servicio Nacional de Salud Pública de Gales (National Public Health Service relacionada con el autismo (Wakefor Wales, http://www2.nphs.wales.nhs.uk/icds/page.cfm?pid=80) field y cols., 1998). Por supuesto, E el escéptico TASA D E VAC U N AC I ÓN ( %) 68 el escéptico TASA D E VAC U N AC I ÓN ( %) TRIPLE VÍRICA INFORME: FIEBRE ANTI-VACUNACIÓN la difusión masiva del supuesto peligro estaba garantizada, iniciando un circo irracional que ha puesto en jaque la salud de todos, y que ya ha atravesado fronteras. Pero veamos en detalle el origen del asunto. 100 TRIPLE VÍRICA EN EL REINO UNIDO los controles habituales. Entre otras cosas, los expertos consideraron que su publicación era "especialmente trágica" ya que no alteraba en manera alguna la recomendación de seguir administrando la vacuna triple a escala mundial, pero generaba a su vez suficiente especulación como para LA REACCIÓN MEDIÁTI- dañar seriamente los programas de CA, LA REACCIÓN CIENTÍ- salud pública (Lee y cols. 1998). News, 2003a). Como veremos, los continuos comentarios de Wakefield provocaron el furor mediático que acabó años más tarde con numerosos medios e incluso parlamentarios "exigiendo" a Tony Blair aclarar si había vacunado a su hijo con la triple vírica o no... preocupación por el debate "emocionalmente cargado" sobre la posible relación de la vacuna triple con la patogenia del espectro autístico, enfatizando su apoyo a los programas actuales de vacunación (Murch y cols., 1998). Por su parte, Richard Horton se defendió de las acusaciones de irresponsabilidad a The Lancet mencionando la claridad con que el artículo reconocía no probar una relación causal entre vacuna triple y autismo, en contraste con la ambigüedad de alguno de los autores en la conferencia de prensa (Horton, 1998). res. Es más, un tercio de los casos miológico a escala regional --498 se concentran en el sur de Londres, casos-- que no detecta ninguna donde la tasa de vacunación es la asociación causal entre la vacuna más baja del país (72%) (BBC triple y el autismo (Taylor y cols., News, 2003b). En marzo de 2003 1999). La relación temporal, de se producen brotes epidémicos en existir, podría explicarse por pura casualidad al la capital de Gales, C a r d i f f ( B B C En agosto de 2003, cientí- coincidir la News, 2003c). La ficos de la Universidad de a d m i n i s t r a ción de la tasa de vacunación Londres predicen en vacuna triple en la zona es del Science que, de seguir 85,7% pero se así, el sarampión se con- (entre los 12 y los 15 meses) encuentra cercana vertirá pronto en una con la edad a áreas con el enfermedad endémica (¡!) media a la 72%. En agosto de en el Reino Unido que los padres 2003, científicos observan trasde la Universidad de Londres predicen en Science tornos autísticos en sus hijos (entre que, de seguir así, el sarampión se los 18 y los 19 meses) (Nicholl y convertirá pronto en una enferme- cols. 1998). dad endémica (¡!) en el Reino Unido (Jansen, 2003; BBC News, A su vez, el Comité asesor sobre la 2003d). En septiembre de 2003, el seguridad de los medicamentos Departamento de Sanidad vuelve a (CSM) emitió un informe favorapublicar la tasa de vacunación ble al uso continuado de la vacuna poblacional, que baja esta vez triple (UK Committee on Safety of hasta el 82%, siendo en algunas Medicines, 1999). Nuevamente el áreas del 60% (BBC News, 2003e). artículo de The Lancet se acompaQuizá por el efecto de los brotes ñó de un comentario crítico con la epidémicos, los últimos datos dis- asociación causal entre ambos ponibles parecen indicar una lige- (DeStefano y Chen, 1999). Sin ra subida en la tasa, que habría embargo, en una carta a la revista, bajado hasta un mínimo del 78,9% Wakefield criticó duramente la en el Reino Unido, y que estaría metodología del nuevo estudio y ahora en torno al 79,8% (BBC se reafirmó en sus conclusiones News, 2004a). En resumen, hubo originales (Wakefield, 1999). Es reacción rápida y certera de los más, su grupo publica otro estudio medios de comunicación, los cien- en donde se relacionan las infectíficos y las instituciones públicas. ciones virales combinadas en la Pero el daño ya estaba hecho. infancia con la enfermedad inflamatoria intestinal (Montgomery y LOS ESTUDIOS EPIDE- cols., 1999). Aunque los autores MIOLÓGICOS DEMUES- tuvieron mucho cuidado en no TRAN LA AUSENCIA DE relacionar este estudio con la RELACIÓN ENTRE LA vacunación triple, los titulares de VACUNA TRIPLE Y EL la prensa fueron directos al pastel: "Investigadores propinan un AUTISMO nuevo golpe a la vacunación"; En 1999, investigadores de Uni- "Estudio londinense relaciona una versity College London publican vacuna infantil con enfermedad en The Lancet un estudio epide- grave" (Anderson, 1999). 71 FICA Y LA TASA DE VACULa avalancha de cartas coincidió NACIÓN POBLACIONAL Royal Free Hospital Fuente: Brian Deer http://briandeer.com/mmr/royal-free-index.htm nea al artículo citado, de un comentario tremendamente crítico con el mismo. En él, los autores afirmaban que el estudio presentaba numerosos problemas metodológicos, y que, principalmente, necesitaba de un protocolo de adquisición de datos no predeterminado, como se hace en los estudios epidemiológicos poblacionales (Chen y DeStefano, 1998). LA CONFERENCIA DE PRENSA El 26 de febrero, dos días antes de la publicación del artículo, el Royal Free organiza una rueda de prensa para anunciar los hallazgos. En la misma se afirma repetidamente por la mayor parte de los científicos responsables del estudio que se necesita investigar más a fondo el problema, y que recomiendan a los padres que sigan administrando la vacuna triple a sus hijos. Wakefield, sin embargo, sugiere que los padres deberían optar por vacunar las tres enfermedades (sarampión, paperas y rubéola) por separado, ya que la combinación de tres vacunas "podría sobrecargar el sistema inmunitario y provocar el síndrome" (BBC el escéptico 70 Pero volvamos al año 1998. Los en señalar lo dañino de la publicaprincipales medios escritos ingle- ción de un estudio con tan serias ses (periódicos como The Times, debilidades metodológicas: selecThe Guardian, The Independent) ción de pacientes no controlada, publicaron la noticia de manera ausencia de controles, tamaño de responsable, mostrando las dife- la muestra demasiado pequeño, rentes opiniones existentes entre ensayo no ciego, epidemiología no los expertos e insistiendo en la clara... (Bedford y cols. 1998; importancia de no abandonar la Black y cols. 1998; Lee y cols. 1998; Lindley vacuna triple ( H o r t o n , 1 9 9 8 ; Los continuos comenta- y Milla, 1998; Murch y cols , rios de Wakefield provo- O´Brien y cols. 1998). Sin embar- caron el furor mediático 1998; Paine y Mason, 1998). go, la mayoría de que acabó años más los ingleses lee tarde con numerosos Por si fuera tabloides como medios e incluso parlapoco, investiThe Sun, Daily Mail, etc., en los mentarios "exigiendo" a gadores de la que los titulares al Tony Blair aclarar si había U n i v e r s i t y respecto fueron vacunado a su hijo con la College Lontriple vírica o no... don Medical mucho más senSchool afirmasacionalistas. Esto generó un fuerte movimiento ron haber observado hiperplasia anti-vacunación en el país (Begg, nodular linfoide en el 12% de los niños de esas edades, sin desórde1998). nes neuropsiquiátricos asociados Por su parte, la reacción científica (Lindley y Milla, 1998). La reacno se hizo esperar. En menos de un ción de Wakefield a estas críticas mes (el 21 de marzo) The Lancet fue afirmar que "las asunciones publica numerosas cartas tremen- sobre la seguridad de las vacunas damente críticas con el estudio de basadas en ensayos inadecuados y Wakefield. En una de ellas, los res- en el dogma contribuyen a la conponsables del Programa Global de fusión y la pérdida de confianza Vacunación de la Organización del público en la vacunación" Mundial de la Salud mostraron su (Wakefield, 1998). preocupación por los efectos de la publicación del estudio, que consi- Otros coautores de la publicación deraron inconcluyente al no incluir fueron más cautos y mostraron su La vacuna triple vírica Fuente: Brian Deer http://briandeer.com/mmr-lancet.htm Suele decirse que las buenas noticias no son noticias. Pues bien, parece ser que en este caso ocurrió más de lo mismo: de alguna manera, la opinión pública se quedó con la idea de que era mejor no administrar la vacuna triple "por si acaso...". Y, ¿qué ocurrió con la tasa de vacunación poblacional? Lo esperable: en septiembre de 2002, el Departamento de Sanidad revela una caída del 3% en la tasa de vacunación respecto al último año, dejándola en el 84% (BBC News, 2002). A partir de ahí, los acontecimientos se precipitan. En febrero de 2003, se publican los casos de sarampión en Inglaterra y Gales durante 2002: la incidencia se ha triplicado respecto a años anterio- el escéptico TRIPLE VÍRICA EN EL REINO UNIDO Tres años más tarde se publica un res". Desde entonces, trabaja en estudio danés que elimina cual- autismo en el International Child quier duda razonable: se analizan Development Resource Center 440.000 niños vacunados contra (Florida, EEUU) y sigue afirman96.000 no vacunados, sin que se do la validez de sus resultados observe ninguna diferencia en la (BBC News 2004b). incidencia del autismo entre ambos grupos (Madsen y cols., En febrero de 2004, una investiga2002). Aún así, el debate continúa: ción del Sunday Times afirma surgen voces (entre ellos uno de haber encontrado numerosas irrelos autores del trabajo original, gularidades en el estudio original Peter Harvey) que afirman que los de The Lancet. El periodista Brian estudios epidemiológicos nunca Deer afirma, entre otras cosas, detectarán este tipo de asociación conocer la existencia de un imporcon "algunos tipos de autismo", o tante conflicto de intereses: Wakese citan trabajos --aún no publica- field recibió 55.000 libras esterlidos-- de otros científicos que apo- nas del Legal Aid Board para realiyarían las hipótesis originales zar un estudio a varios niños cuyos (Thrower, 2004; Harvey, 2004). padres estudiaban presentar una Posiblemente la mejor respuesta a demanda contra la compañía farestas alegaciomacéutica que nes la da el Un estudio danés elimina realizó la vacupropio Simon na. Por lo cualquier duda razonable: Murch, tammenos cuatro se analizan 440.000 niños niños particibién autor del vacunados contra 96.000 artículo origiparon en no vacunados, sin que se ambos estunal: al parecer otros autores observe ninguna diferencia dios, por lo que en la incidencia del autis- la muestra de han podido mo entre ambos grupos confirmar una partida del inflamación estudio publileve del intestino en relación con cado en The Lancet estaría sobreel autismo; la clave es que esto rrepresentada por padres predispuede no tener nada que ver con la puestos a considerar la vacunación administración de la vacuna triple como causa del autismo (Deer, o la infección con el virus del 2004; Giles, 2004). sarampión: es necesario justificar con mucho más rigor la relación En marzo de 2004, diez de los causa-efecto (Murch, 2003; trece coautores del trabajo original Murch, 2004). se retractan de la "interpretación" de que la administración de la Tras todo este culebrón, quizá se vacuna triple puede causar autispreguntarán: ¿qué fue de los auto- mo (Murch y cols., 2004). De los res del estudio original en The autores originales, sólo mantienen Lancet? Wakefield dimitió en dicha interpretación Peter Harvey 2001, justo un mes después de y Andrew Wakefield (John Linnell haber sido distinguido como no pudo ser contactado por los Fellow del Royal College of propios coautores del estudio). Por Pathologists. Preguntado al res- su parte, el editor de The Lancet, pecto, dijo: "me han pedido que Richard Horton, niega la mayoría me vaya porque los resultados de de las alegaciones de Deer pero mis investigaciones son impopula- admite que no habría publicado el el escéptico 72 podría alcanzar el virus del sarampión en una población no vacunada. Los efectos de la irracionalidad y la desinformación nunca han sido tan dañinos. Los hechos que aquí se relatan, conocidos en el Reino Unido como MMR scare (algo así como "el susto de la triple"), componen un fenómeno que ya sucedió en el pasado con la vacuna de la tos ferina, y que se repetirá con ésta u otras vacunas en el futuro. De hecho, la mejor prueba de que el pasado se olvida rápidamente es que la vacuna anti-tos ferina ha vuelto recientemente al candelero debido a la presencia de timerosal en su formulación, lo que según algunos tabloides ingleses podría provocar... a ver si lo adivinan... autismo (Watts, 2004). El timerosal es una sal orgánica de mercurio que se utiliza como conservante en algunas vacunas, aunque está cayendo en desuso. La seguridad de su administración daría para un artículo específico sobre el tema, pero déjenme que cite tan solo un par de referencias para los interesados en profundizar en el mismo (Fernández Cuesta, 2004; Institute of Medicine, 2004). salud acreditados. También es urgente que las vacunas obtengan por parte de todos el reconocimiento debido a sus excelentes servicios. Si no, nos seguiremos encontrando con la mayor de las ironías: a saber, el movimiento anti-vacunas surge en gran parte a partir del fenomenal éxito de los programas de vacunación. Como declaró recientemente Stanley Plotkin, el inventor de la vacuna de la rubéola, a la revista The Scientist, "en los países desarrollados ya no sufrimos las enfermedades infecciosas para las que existen vacunas; por ello, el riesgo de la vacuna se percibe como mayor que el riesgo de la enfermedad. Pero eso es así porque la vacuna está en uso" (Lewis, 2004). Está en nuestra mano evitar que esto ocurra. El periodista de The Sunday Times, Brian Deer. Fuente: Brian Deer http://briandeer.com/mmr-lancet.htm artículo de haber sabido el conflicto de intereses existente (BBC News, 2004c; Giles, 2004; Horton, 2004). Así pues, triple vírica y autismo: ¿cuál es la situación actual? Una de las instituciones americanas más prestigiosas, el Institute of Medicine, afirmó en su octava y última revisión sobre el tema que las hipótesis de un origen vacunal del autismo no están basadas en las pruebas actuales, por lo que rechaza la relación causal entre la vacuna triple y el autismo (Institute of Medicine, 2004). En la actualidad, se puede afirmar que todos los expertos coinciden en estas mismas conclusiones (DeStefano y Thompson, 2004). Richard Horton, editor de The Lancet, acaba de publicar un libro sobre el escándalo de la vacuna triple (Granta, Sep. 2004, ISBN: 186207 7649) Fuente: Granta http://www.granta.com/shop/product?product_id=2019 QUÉ HEMOS APRENDIDO, Y QUÉ PODEMOS ESPERAR DEL FUTURO Las vacunas son una de las dianas favoritas de los movimientos "anti-medicina oficial". Ya la primera vacuna, inventada por Jenner contra la viruela, tuvo su corres- pondiente movimiento anti-vacuAnder Izeta nación, que surgió en Boston en 1902. Por fortuna no prosperaron y hoy la enfermedad se ha erradicaBIBLIOGRAFÍA do del planeta. El problema es que - Anderson, P. (1999). Another media la vacunación es un material perscare about MMR vaccine hits Britain. BMJ 318: 1578 fecto para cualquier historia de - Barthélemy, C., Fuentes, J., van der terror de esas que calan rápidaGaag, R., Visconti, P. (2000). Descripción mente en el público, ya que afecta del autismo. Documento oficial de la Asociación Internacional Autismo-Europa a bebés que llevan unos pocos (www.autismeurope.arc. be). meses en el - BBC News (2002). MMR vaccine rate mundo (menores Según S. Plotkin "en los Así pues, del falls. Disponible en http://news.bbc de dos años). países desarrollados ya futuro podemos .co.uk/1/hi/health/ 2268459.stm no sufrimos las enfer- esperar más estu- - BBC News (2003a). MMR Research Nada hay más Timeline. Disponible en http://news. bbc. dios cuya base co.uk/go/pr/fr/-/1/hi/ health/ 808956.stm medades infecciosas natural para un científica se - BBC News (2003b). Measles cases padre/madre que para las que existen puede calificar soar. Disponible en http://news.bbc. sobreproteger a vacunas; por ello, el co.uk/go/pr/fr/-/1/hi/ health/2803601.stm su hijo/a recién riesgo de la vacuna se bondadosamente - BBC News (2003c). Measles outbreak como dudosa, y hits capital. Disponible en http://news.bbc. nacido. Es más, percibe como mayor más desinforma- co.uk/go/pr/fr/-/1/hi/wales/2830293.stm las vacunas proque el riesgo de la - BBC News (2003d). Measles explosion ción mediática. predicted. Disponible en http://news.bbc. vocan reacciones enfermedad. Pero eso Es por ello que co.uk/go/pr/fr/-/1/hi/health/3133013.stm adversas, poco es así porque la vacuna urge transmitir a - BBC News (2003e). MMR uptake falls to frecuentes y relarecord low. Disponible en http://news.bbc. está en uso" la sociedad la co.uk/go/pr/fr/-/1/hi/health/3141756.stm tivamente "acepnecesidad de - BBC News (2004a). Rise in MMR jab tables", pero reales. Por ello, el movimiento del contrastar bien las fuentes de take-up. Disponible en http://news.bbc. co.uk/go/pr/fr/-/1/hi/wales/3434387.stm "por si acaso..." se expande a velo- información y obtener siempre - BBC News (2004b). Profile: Dr Andrew cidad sólo comparable con la que consejo de profesionales de la Wakefield. Disponible en http://news.bbc. 73 el escéptico TRIPLE VÍRICA EN EL REINO UNIDO co.uk/go/pr/fr/-/1/hi/health/3513365.stm - BBC News (2004c). MMR researchers issue retraction. Disponible en http://news.bbc.co.uk/go/pr/fr//1/hi/health/3530551.stm - Bedford, H., Booy, R., Dunn, D., DiGuiseppi, C., Gibb, D., Gilbert, R., Logan, S., Peckham, C., Roberts, I., Tookey, P. (1998). Autism, inflammatory bowel disease, and MMR vaccine. Lancet 351: 907 - Begg, N., Ramsey, M., White, J., Bozoky, Z. 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